學術動態
2023-10-09
恒瑞創新藥達爾西利聯合吡咯替尼晚期乳腺癌研究榮登《自然》子刊
近日，恒瑞醫藥創新藥達爾西利聯合吡咯替尼治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在線發表于Nature Communications（IF：16.6），該研究由河南省腫瘤醫院閆敏教授發起。結果顯示[1]：達爾西利聯合吡咯替尼雙口服方案治療HER2陽性、任意HR狀態的晚期一/二線乳腺癌患者的客觀緩解率（ORR）達70%，中位無進展生存期（mPFS）為11.0個月，安全性可控。該結果展示了達爾西利聯合吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效，提示達爾西利在HER2陽性乳腺癌中的治療潛力，為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。
研究背景
Cyclin D-CDK4/6軸在細胞周期中發揮著關鍵作用，其調節異常是乳腺癌生物學的重要機制之一[2]。CDK4/6抑制劑通過抑制CDK/Cyclin復合物激酶的活性阻斷細胞周期，已被證實能有效治療激素受體（HR）陽性、HER2陰性乳腺癌[3]。而在HER2陽性乳腺癌中，CDK4/6同樣是引人矚目的靶點，它位于HER2信號通路的下游，促使腫瘤對抗HER2靶向治療耐藥[4]。已有研究發現，HER2陽性可致CDK4/6活性水平顯著提高，這提示HER2陽性乳腺癌或能對CDK4/6抑制劑產生應答[5]。同時有臨床前研究指出，CDK4/6抑制劑能抑制耐藥及非耐藥HER2陽性乳腺癌細胞系，并推遲HER2驅動的乳腺癌復發[6]。此外，動物實驗發現，CDK4/6抑制劑能使腫瘤對抗HER2治療增敏，并與抗HER2治療產生協同作用[4]、[6]。臨床試驗已證實了CDK4/6抑制劑聯合抗HER2治療在HR陽性、HER2陽性晚期乳腺癌中的療效[7]、[8]，但該組合是否能使所有HER2陽性乳腺癌患者獲益，這仍需進一步探索。
達爾西利是恒瑞醫藥自主研發的高度選擇性小分子CDK4/6抑制劑，因其在III期隨機試驗（DAWNA-1）中表現出的出色療效和可控安全性，在中國獲批治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌[9]。吡咯替尼是恒瑞醫藥自主研發的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），PHEOBE[10]和PHENIX[11]研究已證實了其療效，該藥已在中國獲批治療HER2陽性晚期乳腺癌[12]。HR陽性、HER2陽性乳腺癌細胞系及動物模型顯示，達爾西利與吡咯替尼雙藥組合可增強抗腫瘤作用。本研究旨在探索該雙口服方案在無化療或內分泌治療的情況下在HER2陽性、任意HR狀態晚期乳腺癌患者中的應用。
研究設計
本研究是一項單臂、單中心II期臨床試驗。主要入排標準為：組織學確認的HER2陽性晚期乳腺癌；既往晚期階段接受過不超過1個系統治療方案；至少有一個符合RECIST1.1標準的可測量病灶；患者既往可接受過曲妥珠單抗治療；排除有臨床癥狀的腦轉移患者。入組受試者接受達爾西利（125mg/d口服21天、間隔7天）聯合吡咯替尼（400mg/d連續口服）治療，每28天為一個周期，治療直至疾病進展、不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判斷需結束治療的其他情況。研究主要終點為ORR，次要終點為PFS、總體生存（OS）和安全性。
研究結果
共計41例患者入組研究并接受了至少一次研究治療，1例患者因不符合入排標準而被剔除出療效分析。截至2023年5月9日，療效分析集中的受試者接受了中位值25.9個月的隨訪，ORR達70%，CBR為75.0%，中位緩解持續時間為15.8個月。
圖1. 腫瘤緩解情況
受試者的mPFS為11.0個月，12個月PFS率為44.7%。OS數據尚未成熟，預估的12個月和18個月OS率分別為90.0%和82.5%。研究整體安全性可控，無新的安全性信號。
圖2. 無進展生存
研究結論
在HER2陽性、任意HR狀態的晚期乳腺癌前線治療中，達爾西利聯合吡咯替尼顯示了出色的療效和可控的安全性，即使是具有無癥狀性活動性腦轉移的患者也可獲益。這一全口服方案為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了另一種方便的用藥選擇。此外，該研究結果提示了CDK4/6抑制劑在（包括HR陰性、HER2陽性在內的）乳腺癌中的新的探索方向。
參考文獻：
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